A Dra. Ginni Mansberg explora o papel das terapias tópicas no tratamento da pigmentação

Distúrbios de pigmentação são uma preocupação comum e muitas vezes angustiante para muitas pessoas. ¹ Embora tipicamente benignos, os problemas de pigmentação podem impactar significativamente a percepção de uma pessoa sobre sua aparência, muitas vezes fazendo com que ela se sinta e pareça mais velha do que sua idade cronológica. ^1,2

Este artigo tem como objetivo aprofundar-se nas complexidades da pigmentação, explorar os vários tipos, explicar os mecanismos subjacentes e fornecer uma visão geral abrangente e atualizada das terapias tópicas mais eficazes para o tratamento dessas condições.

O papel protetor da melanina

A melanina desempenha um papel vital na proteção da pele contra os efeitos nocivos da radiação UV. Ela absorve e dispersa a luz UV, prevenindo danos ao DNA e atuando como um potente antioxidante, eliminando os radicais livres. ³

A melanina é sintetizada nos melanócitos localizados na junção epidérmica-dérmica e envolve várias etapas importantes facilitadas pela enzima tirosinase. ⁴ O processo de melanogênese começa nos melanócitos, onde a melanina é produzida em organelas chamadas melanossomas. ^6,7 A enzima tirosinase é fundamental para esse processo. A tirosinase catalisa a conversão do aminoácido tirosina em melanina.

Os melanossomas são então transportados para os queratinócitos através de dendritos, onde conferem fotoproteção. ³ Esse processo complexo garante que a melanina seja distribuída para as camadas superiores da pele, fornecendo uma barreira contra a radiação UV. ³

Compreendendo a pigmentação

Pigmentação refere-se à coloração da pele, que é determinada principalmente pela presença de melanina. ^3,4 Existem vários tipos de distúrbios de pigmentação ou “hiperpigmentação”, incluindo melasma, lentigos senis actínicos ou “manchas da idade” e hiperpigmentação pós-inflamatória, cada um com características e etiologias únicas. ^1,7,8

Melasma

Caracterizado por manchas pigmentadas irregulares, o melasma afeta predominantemente as áreas da pele expostas ao sol, especialmente o rosto e o pescoço. Embora frequentemente haja uma força hormonal por trás do melasma, existem dois tipos: o epidérmico, que tem aparência marrom-clara e é visível sob a lâmpada de Wood, e o dérmico, que tem aparência acinzentada e não é visível sob a lâmpada de Wood. ¹ A diferenciação é crucial, pois o melasma dérmico frequentemente apresenta baixa resposta a tratamentos tópicos. ¹

Lentigos actínicos (solares)

Comumente conhecidas como manchas da idade, lentigos senis ou manchas hepáticas, elas ocorrem em áreas expostas ao sol, como antebraços, rosto, pescoço e dorso das mãos. Geralmente, aparecem mais tarde na vida devido à exposição prolongada aos raios UV. ¹

Hiperpigmentação pós-inflamatória (HPI)

Esta forma de pigmentação surge após uma lesão ou inflamação da pele, como acne, eczema, psoríase, queimaduras ou após certos tratamentos dermatológicos, como laserterapia ou crioterapia. Aparece como uma pele irregular e com pigmentação escura. ¹

Fatores que contribuem para a hiperpigmentação

Vários fatores intrínsecos e extrínsecos contribuem para o desenvolvimento da hiperpigmentação, incluindo radiação UV, genética, hormônios, estresse oxidativo e medicamentos.

1. Radiação UV: Principal causa da hiperpigmentação, a radiação UV estimula a produção de melanina. Tanto os raios UVA quanto os UVB contribuem para esse processo, sendo os raios UVB os que têm um efeito mais intenso. ⁹ A exposição crônica aos raios UV agrava os distúrbios de pigmentação. ⁹

2. Genética: Uma proporção significativa de indivíduos com problemas de pigmentação tem histórico familiar dessas condições, indicando uma predisposição genética. ^10,11

3. Hormônios: Alterações hormonais, particularmente durante a gravidez ou com o uso de contraceptivos orais, estão implicadas no desenvolvimento do melasma. Sabemos que o estrogênio aumenta a atividade da tirosinase, mas a progesterona também desempenha um papel, embora seja menos compreendida. ¹² Mulheres na pós-menopausa que fazem TRH com progesterona podem desenvolver melasma, enquanto aquelas que tomam apenas estrogênio não. ¹³

4. Estresse oxidativo: Fatores como poluição, envelhecimento e exposição aos raios UV geram estresse oxidativo, contribuindo para distúrbios de pigmentação. O estresse oxidativo pode danificar as estruturas celulares e exacerbar a pigmentação. ^14,15

5. Medicamentos: Certos medicamentos, incluindo anti-inflamatórios não esteroidais, anti-hipertensivos e antimaláricos, podem induzir pigmentação como efeito colateral. ¹⁶

O papel do pH na melanogênese

Pesquisas recentes destacaram a importância do pH melanossomal na regulação da melanogênese. ¹⁷ A síntese de melanina é ótima em pH quase neutro. Estudos demonstraram que a neutralização do pH melanossomal aumenta a atividade da tirosinase e a produção de melanina, enfatizando a importância da regulação do pH no controle da pigmentação. ^18,19

Tratamento da hiperpigmentação

É geralmente aceito que nenhum tratamento isolado para pigmentação é eficaz. Os tratamentos devem ser combinados para tratar a pigmentação de todos os ângulos e alcançar os melhores resultados. ²⁰ A pigmentação tem o hábito de retornar quando o paciente interrompe o tratamento, portanto, você precisa de tratamentos que sejam seguros para uso a longo prazo. Embora as terapias tópicas sejam as mais eficazes, também há uma variedade de tratamentos orais e físicos disponíveis. ²¹

Tratamentos orais

O ácido tranexâmico é um análogo sintético de aminoácido utilizado em diversos contextos médicos por suas propriedades promotoras de coagulação. Demonstrou eficácia no tratamento da pigmentação, inibindo a tirosinase e prevenindo a interação entre melanócitos e queratinócitos. ²²

O ácido tranexâmico oral em baixas doses (500 mg por dia) tem sido eficaz em estudos de curto prazo, com risco mínimo de coagulação em indivíduos sem condições subjacentes. ^{23,24,25 Há} um movimento em direção à aplicação de ácido tranexâmico na pele, mas os dados são mínimos, e uma revisão sistemática recente de estudos encontrou evidências insuficientes para recomendar seu uso como tratamento tópico para pigmentação.

Tratamentos físicos

Os tratamentos físicos são geralmente considerados opções de segunda ou terceira linha devido à sua eficácia variável e potenciais efeitos colaterais. A maioria dos estudos mostra que são iguais ou inferiores aos tratamentos tópicos e apresentam muito mais efeitos colaterais. ^1,27,28

· Lasers: Lasers como LFQS Nd, lasers de picossegundos e lasers de corante pulsado podem ser eficazes para tipos de pele mais claros (tipos I a III de Fitzpatrick). Apresentam algumas evidências de eficácia, sendo considerados tratamentos de segunda linha. No entanto, apresentam riscos como necrose epidérmica, hiperpigmentação pós-inflamatória e formação de cicatrizes. ^13,25

· Peelings químicos: peelings de ácido glicólico e ácido tricloroacético (TCA) são comumente usados ​​para pigmentação. Podem causar hiperpigmentação ou hipopigmentação reativa, especialmente nos tipos IV a VI de Fitzpatrick. Portanto, não devem ser usados ​​nesses tipos de pele. ¹³ Seriam uma terapia de terceira linha. ²³

· Microagulhamento: Esta técnica emergente cria pequenos danos à pele para estimular processos de reparação, revertendo potencialmente o melasma. ^29,30 A combinação do microagulhamento com inibidores da tirosinase, como o 4-n-butilresorcinol, aumenta sua eficácia. ^31 No entanto, os tamanhos dos estudos são geralmente pequenos e estudos mais extensos são necessários.

Tratamentos tópicos

As terapias tópicas são o tratamento de primeira linha para distúrbios de pigmentação devido à sua eficácia e efeitos colaterais mínimos em comparação com tratamentos físicos, como peelings químicos e terapia a laser.

Inibidores da tirosinase

A tirosinase inicia a produção do pigmento melanina dentro dos melanócitos. Mais tirosinase significa mais pigmentação. Menos tirosinase significa menos pigmentação. ³³

Hidroquinona

Conhecida como o padrão ouro para o tratamento da hiperpigmentação, a hidroquinona é um potente inibidor da tirosinase. Disponível em concentrações que variam de 2% a 8%, reduz eficazmente a pigmentação, mas está associada a efeitos colaterais significativos, incluindo irritação, vermelhidão e ocronose.

A ocronose é mais comum em mulheres com Tipos de Pele Fitzpatrick V-VI e é mais comum com concentrações de hidroquinona de 4% ou mais. O uso a longo prazo é limitado devido ao potencial carcinogenicidade, levando a restrições regulatórias em várias regiões. ^33,34

A União Europeia proibiu todos os produtos que contenham hidroquinona em concentrações superiores a 1%, e os EUA proibiram todos os produtos farmacêuticos que contenham hidroquinona em concentrações superiores a 4%, enquanto produtos com concentrações superiores a 2% exigem receita médica. ³⁵

4-n-butil resorcinol (4NB)

A partir de estudos, sabemos que o 4NB é o inibidor mais potente da tirosinase humana disponível. ^36,37 Estudos demonstraram efeitos despigmentantes significativos em baixas concentrações (0,1% a 0,3%), com 84% dos usuários apresentando redução na pigmentação. ^21,38 É bem tolerado e adequado para uso a longo prazo. ³³

Arbutina

Um derivado da hidroquinona, a arbutina é extraída das plantas de uva-ursina, cranberry e mirtilo. Possui um efeito inibitório da tirosinase mais brando e evidências clínicas limitadas que apoiem seu uso. ³³

Ácido kójico

O ácido kójico é um subproduto fúngico de algumas espécies de Acetobacter, Aspergillus e Penicillium. É mais potente que a arbutina, mas menos eficaz que o 4NB.33 Pode causar dermatite de contato e aumentar a sensibilidade ao sol.39 Há algumas evidências de estudos com animais ^de que o ácido kójico pode ser cancerígeno se ingerido, mas não há evidências disso em preparações ^tópicas.39

Ácido azelaico

Derivado do pityrosporum ovale, encontrado no centeio, o ácido azelaico é eficaz no tratamento do melasma e atua como inibidor da tirosinase e antioxidante. Um ensaio clínico comparando 20% de ácido azelaico com 4% de hidroquinona revelou que o ácido azelaico é mais eficaz em alguns casos. ³⁹ Ele inibe a tirosinase, mas também atua como antioxidante na pele. ^{39 Está disponível sem receita médica na concentração de} 20%.

Outros cosmecêuticos

Vitamina A

Os derivados da vitamina A combatem a pigmentação por meio de vários mecanismos, incluindo a redução do estresse oxidativo, a inibição da transferência de melanossomas e o aumento da renovação dos queratinócitos. ^39,40 Não é usado sozinho, mas é um aditivo importante para um inibidor da tirosinase para melhores resultados. ²⁷

O retinal (retinaldeído) é a forma mais eficaz e bem tolerada, sendo 20 vezes mais potente que o retinol. ⁴¹ Um estudo de 2013 mostrou que, sozinho, o retinal diminuiu a concentração de melanina em até 77% e o número de melanócitos ativos em 44%, sem ser tóxico para os melanócitos. ⁴²

Vitamina B3 (niacinamida)

A niacinamida inibe a transferência de melanossomas e melhora a função de barreira da pele. ³⁹ Um pequeno estudo comparando creme de niacinamida a 4% com hidroquinona a 4% mostrou resultados promissores para a niacinamida com menos efeitos colaterais, tornando-a uma adição valiosa aos regimes de tratamento de pigmentação. ⁴³

Vitamina C (ácido L-ascórbico)

A forma comprovada de vitamina C, o ácido L-ascórbico, é um antioxidante com efeitos anti-inflamatórios, o que também é importante no tratamento da pigmentação. ³⁹ Embora menos eficaz que a hidroquinona, ele tem significativamente menos efeitos colaterais, o que o torna um complemento útil no tratamento da pigmentação.

Em um pequeno estudo com 16 pessoas com pigmentação, 5% de ácido L-ascórbico foi comparado a 4% de creme de hidroquinona. A hidroquinona foi superior (93% de resultados bons e excelentes vs. 62,5% para vitamina C), mas os efeitos colaterais foram muito maiores no grupo da hidroquinona (68,5% vs. 6,2% para vitamina C). ⁴³

Ácido ferúlico

Estudos mostram que o ácido ferúlico penetra profundamente na pele, inibindo a tirosinase e prevenindo a proliferação de melanócitos. ^44,45 É frequentemente combinado com vitamina C para potencializar seus efeitos. ³⁹

Alfa-hidroxiácidos (AHAs)

Não há muitos estudos específicos sobre séruns AHA sem enxágue para pigmentação, mas há algumas evidências de que os AHAs ajudam na renovação celular da pele, o que deve resultar em dispersão mais rápida do pigmento. ^46,47 Eles também aumentam a eficácia de outros tratamentos, como o retinal. ^46,47 Há muitos outros ingredientes (por exemplo, extrato de alcaçuz e amora) usados ​​em cuidados com a pele que prometem reduzir a pigmentação, mas atualmente não há evidências sólidas para eles.

Protetor solar

A proteção solar eficaz é crucial para o controle da pigmentação. Protetores solares de amplo espectro, que protegem contra os raios UVA e UVB, devem ser usados ​​consistentemente durante todo o ano, juntamente com outras medidas de proteção, como usar chapéus e evitar a exposição ao sol do meio-dia. ^1,48

Combinando tratamentos

A combinação de vários cosmecêuticos melhora os resultados do tratamento, atuando em múltiplas vias envolvidas na pigmentação. Há um consenso de que a combinação de tratamentos tópicos é o ideal. ²¹ No entanto, estudos para determinar exatamente quais combinações são melhores e como e quando combinar tópicos com procedimentos ainda são insuficientes, especialmente em peles negras. ⁴⁹

Tratando eficazmente

O tratamento dos distúrbios de pigmentação exige uma abordagem multifacetada para o paciente. Terapias tópicas, particularmente os inibidores da tirosinase, desempenham um papel crucial no tratamento devido à sua eficácia e perfil de segurança. O cenário em evolução do tratamento da pigmentação continua a priorizar opções mais seguras e eficazes, oferecendo esperança para um melhor tratamento a longo prazo.

A Dra. Ginni Mansberg é médica generalista especializada em menopausa. Ela é fundadora da Evidence Skincare (ESK), autora de “The M Word” e “How to Thrive in Menopause”, além de apresentadora de TV, podcaster e colunista. A Dra. Mansberg é membro das Sociedades Australiana e Internacional de Menopausa. Qualificação: Bacharel em Medicina, GAICD

Referências

1. Plensdorf S, Livieratos M, Dada N. Distúrbios da Pigmentação: Diagnóstico e Tratamento. Am Fam Physician. 15 de dezembro de 2017;96(12):797-804. PMID: 29431372.
2. Nkengne A, Bertin C, Stamatas GN, Giron A, Rossi A, Issachar N, Fertil B. Influência dos atributos da pele facial na percepção da idade em mulheres caucasianas. J Eur Acad Dermatol Venereol. Agosto de 2008;22(8):982-91. doi: 10.1111/j.1468-3083.2008.02698.x. Epub 6 de junho de 2008. PMID: 18540981.
3. Brenner M, Hearing VJ. O papel protetor da melanina contra danos UV na pele humana. Photochem Photobiol. 2008 maio-jun;84(3):539-49. doi: 10.1111/j.1751-1097.2007.00226.x. PMID: 18435612; PMCID: PMC2671032.
4. Yakimov BP, Shirshin EA, Schleusener J, Allenova AS, Fadeev VV, Darvin ME. Distribuição de melanina da junção dermoepidérmica ao estrato córneo: avaliação in vivo não invasiva por fluorescência e microespectroscopia Raman. Sci Rep. 2020 Set 1;10(1):14374. doi: 10.1038/s41598-020-71220-6. PMID: 32873804; PMCID: PMC7463016. Wiriyasermkul P, Moriyama S, Nagamori S. Proteínas de transporte de membrana em melanossomas: Regulação de íons para pigmentação. Biochim Biophys Acta Biomembr. 2020 Dez 1;1862(12):183318. doi: 10.1016/j.bbamem.2020.183318. Epub 22 de abril de 2020. PMID: 32333855; PMCID: PMC7175901.
5. Yardman-Frank JM, Fisher DE. Pigmentação da pele e seu controle: da radiação ultravioleta às células-tronco. Exp Dermatol. 2021 abr;30(4):560-571. doi: 10.1111/exd.14260. Epub 2020 dez 24. PMID: 33320376; PMCID: PMC8218595.
6. Vashi NA, Kundu RV. Hiperpigmentação facial: causas e tratamento. Br J Dermatol. 2013 Out;169 Supl. 3:41-56. doi: 10.1111/bjd.12536. PMID: 24098900.
7. Thawabteh AM, Jibreen A, Karaman D, Thawabteh A, Karaman R. Tipos de pigmentação da pele, causas e tratamento – Uma revisão. Moléculas. 18 de junho de 2023;28(12):4839. doi: 10.3390/molecules28124839. PMID: 37375394; PMCID: PMC10304091.
8. Plensdorf S, Martinez J. Distúrbios comuns de pigmentação. Am Fam Physician. 15 de janeiro de 2009;79(2):109-16. PMID: 19178061.
9. Sarma N, Chakraborty S, Bhattacharya SR. Pigmentação Facial Idiopática e Padronizada (AIPFP), incluindo Pigmentação Periorbital e Linhas de Demarcação Pigmentar na Face, Segue as Linhas de Blaschko na Face. Indian J Dermatol. 2014 Jan;59(1):41-8. doi: 10.4103/0019-5154.123492. PMID: 24470659; PMCID: PMC3884927.
10. Baxter LL, Pavan WJ. Etiologia e genética molecular dos distúrbios de pigmentação humana. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. 2013 maio-jun;2(3):379-92. doi: 10.1002/wdev.72. Epub 2012, 17 de maio. PMID: 23799582; PMCID: PMC3694277.
11. Mobasher P, Foulad DP, Raffi J, Zachary C, Fackler N, Zohuri N, Juhasz M, Atanaskova Mesinkovska N. Hiperpigmentação catamenial: uma revisão. J Clin Aesthet Dermatol. 2020 junho;13(6):18-21. Epub 2020 junho 1. PMID: 32884614; PMCID: PMC7442313.
12. Basit H, Godse KV, Al Aboud AM. Melasma. 8 de agosto de 2023. Em: StatPearls [Internet]. A Ilha do Tesouro (FL): StatPearls Publishing; jan. de 2024. PMID: 29083744.
13. Rendon MI, Berson DS, Cohen JL, Roberts WE, Starker I, Wang B. Evidências e considerações sobre a aplicação de peelings químicos em distúrbios de pele e rejuvenescimento estético. J Clin Aesthet Dermatol. 2010 julho;3(7):32-43. PMID: 20725555; PMCID: PMC2921757.
14. Chen, J., Liu, Y., Zhao, Z., & Qiu, J. (2021). Estresse oxidativo na pele: Impacto e proteção relacionada. International Journal of Cosmetic Science, 43(5), 495-509. https://doi.org/10.1111/ics.12728.
15. Rosa M. Giménez García, Sergio Carrasco Molina. Hiperpigmentação induzida por medicamentos: revisão e série de casos. The Journal of the American Board of Family Medicine, julho de 2019, 32 (4) 628-638; DOI:10.3122/jabfm.2019.04.180212.
16. Janis Ancans, Desmond J. Tobin, Martin J. Hoogduijn, Nico P. Smit, Kazumasa Wakamatsu, Anthony J. Thody. O pH melanossomal controla a taxa de melanogênese, a relação eumelanina/feomelanina e a maturação do melanossomo em melanócitos e células de melanoma, Experimental Cell Research. Volume 268, Edição 1, 2001. Páginas 26-35. ISSN 0014-4827. https://doi.org/10.1006/excr.2001.5251 . (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482701952516)
17. Neagu, N., Conforti, C., Agozzino, M., Marangi, GF, Morariu, SH, Pellacani, G.,… Dianzani, C. (2022). Tratamento do melasma: uma revisão sistemática. Jornal de Tratamento Dermatológico, 33(4), 1816–1837. https://doi.org/10.1080/09546634.2021.1914313
18. Janis Ancans, Desmond J. Tobin, Martin J. Hoogduijn, Nico P. Smit, Kazumasa Wakamatsu, Anthony J. Thody. O pH melanossomal controla a taxa de melanogênese, a relação eumelanina/feomelanina e a maturação do melanossomo em melanócitos e células de melanoma. Pesquisa Experimental em Células. Volume 268, Edição 1, 2001. Páginas 26-35. https://doi.org/10.1006/excr.2001.5251 .
19. V. Bhatnagar, S. Anjaiah, N. Puri, BNA Darshanam, A. Ramaiah. O pH dos melanossomas do melanoma murino B16 é ácido: sua importância fisiológica na regulação da biossíntese de melanina. Arquivos de Bioquímica e Biofísica. Volume 307, Edição 1, 1993. Páginas 183-192. https://doi.org/10.1006/abbi.1993.1577 .
20. Gharib K, Mostafa FF, Ghonemy S. Efeito terapêutico do microagulhamento com plasma rico em plaquetas versus microagulhamento com ácido tranexâmico para melasma. J Clin Aesthet Dermatol. Agosto de 2021;14(8):44-48. Publicado eletronicamente em 1º de agosto de 2021. PMID: 34840657; PMCID: PMC8570658.
21. Nautiyal, A., & Wairkar, S. (2021). Manejo da hiperpigmentação: tratamentos atuais e terapias emergentes. Pigment Cell & Melanoma Research, 34(6), 1000-1014. https://doi.org/10.1111/pcmr.12986
22. https://www.medsafe.govt.nz/Consumers/cmi/t/tranexamicacid.pdf [acessado em 31.5.24]
23. Zhang L, Tan WQ, Fang QQ, Zhao WY, Zhao QM, Gao J, Wang XW. Ácido Tranexâmico para Adultos com Melasma: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise. Biomed Res Int. 6 de novembro de 2018;2018:1683414. doi: 10.1155/2018/1683414. PMID: 30533427; PMCID: PMC6247725.
24. Ghasemiyeh P, Fazlinejad R, Kiafar MR, Rasekh S, Mokhtarzadegan M, Mohammadi-Samani S. Diferentes abordagens terapêuticas em melasma: avanços e limitações. Front Pharmacol. 2024 Abr 2;15:1337282. doi: 10.3389/fphar.2024.1337282. PMID: 38628650; PMCID: PMC11019021. Wang WJ, Wu TY, Tu YK, Kuo KL, Tsai CY, Chie WC. A dose ideal de ácido tranexâmico oral em melasma: uma meta-análise em rede. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2023 Jan-Mar;89(2):189-194. doi: 10.25259/IJDVL_530_2021. PMID: 36332095.
25. Bala HR, Lee S, Wong C, Pandya AG, Rodrigues M. Ácido tranexâmico oral para o tratamento do melasma: uma revisão. Dermatol Surg. 2018 jun;44(6):814-825. doi: 10.1097/DSS.0000000000001518. PMID: 29677015.
26. McKesey J, Tovar-Garza A, Pandya AG. Tratamento do melasma: uma revisão baseada em evidências. Am J Clin Dermatol. Abr. 2020;21(2):173-225. doi: 10.1007/s40257-019-00488-w. PMID: 31802394
27. Spierings NMK. Melasma: Uma análise crítica de ensaios clínicos que investigam modalidades de tratamento publicados nos últimos 10 anos. J Cosmet Dermatol. Jun. 2020;19(6):1284-1289. doi: 10.1111/jocd.13182. Epub 2019 Out 11. PMID: 31603285.
28. Iriarte C, Awosika O, Rengifo-Pardo M, Ehrlich A. Revisão das aplicações do microagulhamento em dermatologia. Clin Cosmet Investig Dermatol. 8 de agosto de 2017;10:289-298. doi: 10.2147/CCID.S142450. PMID: 28848356; PMCID: PMC5556180.
29. Sarma N, Chakraborty S, Poojary SA, Rathi S, Kumaran S, Nirmal B, Felicita J, Sarkar R, Jaiswal P, D’Souza P, Donthula N, Sethi S, Ailawadi P, Joseph B. Revisão baseada em evidências, grau de recomendação e recomendações de tratamento sugeridas para melasma. Indian Dermatol Online J. 2017 novembro-dezembro;8(6):406-442. doi: 10.4103/idoj.IDOJ_187_17. PMID: 29204385; PMCID: PMC5707834.
30. Fabbrocini G, De Vita V, Fardella N, Pastore F, Annunziata MC, Mauriello MC, Monfrecola A, Cameli N. Agulhamento cutâneo para aumentar a penetração do sérum despigmentante no tratamento do melasma. Plast Surg Int. 2011;2011:158241. doi: 10.1155/2011/158241. Epub 2011 abr 7. PMID: 22567235; PMCID: PMC3335478.
31. Pillaiyar, T., Manickam, M., & Namasivayam, V. (2017). Agentes clareadores da pele: perspectiva da química medicinal dos inibidores da tirosinase. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 32(1), 403–425. https://doi.org/10.1080/14756366.2016.1256882
32. Sarma N, Chakraborty S, Poojary SA, Rathi S, Kumaran S, Nirmal B, Felicita J, Sarkar R, Jaiswal P, D’Souza P, Donthula N, Sethi S, Ailawadi P, Joseph B. Revisão baseada em evidências, grau de recomendação e recomendações de tratamento sugeridas para melasma. Indian Dermatol Online J. 2017 novembro-dezembro;8(6):406-442. doi: 10.4103/idoj.IDOJ_187_17. PMID: 29204385; PMCID: PMC5707834.
33. Kooyers TJ, Westerhof W. Toxicologische aspectos en gezondheidsrisico’s van hydrochinon in huidbleekformuleringen [Aspectos toxicológicos e riscos à saúde associados à hidroquinona na fórmula de clareamento da pele]. Ned Tijdschr Geneeskd. 17 de abril de 2004;148(16):768-71. Holandês. PMID: 15129564.
34. Kolbe L, Mann T, Gerwat W, Batzer J, Ahlheit S, Scherner C, Wenck H, Stäb F. 4-n-butilresorcinol, um inibidor de tirosinase altamente eficaz para o tratamento tópico da hiperpigmentação. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Jan;27 Supl. 1:19-23. doi: 10.1111/jdv.12051. PMID: 23205541
35. Huh SY, Shin JW, Na JI, Huh CH, Youn SW, Park KC. Eficácia e segurança do creme de 4-n-butilresorcinol a 0,1% para o tratamento do melasma: um ensaio clínico randomizado e controlado de face dividida. Ann Dermatol. Fev. 2010;22(1):21-5. doi: 10.5021/ad.2010.22.1.21. Epub 28 de fev. de 2010. PMID: 20548876; PMCID: PMC2883392
36. Searle T, Al-Niaimi F, Ali FR. Os 10 melhores cosmecêuticos para hiperpigmentação facial. Dermatol Ther. 2020 nov;33(6):e14095. doi: 10.1111/dth.14095. Epub 2020 set 4. PMID: 32720446.
37. Schwartz C, Jan A, Zito PM. Hidroquinona. [Atualizado em 22 de agosto de 2023]. Em: StatPearls [Internet]. Ilha do Tesouro (FL): StatPearls Publishing; jan. de 2024. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539693/
38. X
39. https://www.termedia.pl/Retinoides-moléculas-ativas-que-influenciam-a-formação-da-estrutura-da-pele-em-tratamentos-cosméticos-e-dermatológicos,7,37473,0,1.html
40. Espinal-Perez LE, Moncada B, Castanedo-Cazares JP. Um ensaio randomizado duplo-cego de ácido ascórbico a 5% vs. hidroquinona a 4% em melasma. Int J Dermatol. Agosto de 2004;43(8):604-7. doi: 10.1111/j.1365-4632.2004.02134.x. PMID: 15304189.
41. Kamila Zduńska, Agnieszka Dana, Anna Kolodziejczak, Helena Rotsztejn; Propriedades antioxidantes do ácido ferúlico e sua possível aplicação. Pele Pharmacol Physiol 9 de outubro de 2018; 31 (6): 332–336.  https://doi.org/10.1159/000491755
42. Liu JK. Produtos naturais em cosméticos. Nat Prod Bioprospect. 28 de novembro de 2022;12(1):40. doi: 10.1007/s13659-022-00363-y. PMID: 36437391; PMCID: PMC9702281.
43. Tran C, Kasraee B, Grand D, Carraux P, Didierjean L, Sorg O, Saurat JH. Farmacologia de RALGA, uma mistura de retinaldeído e ácido glicólico. Dermatologia. 2005;210 Supl. 1:6-13. doi: 10.1159/000082542. PMID: 15724102
44. Rajanala S, Maymone MBC, Vashi NA. Patogênese do melasma: uma revisão das pesquisas mais recentes, achados patológicos e terapias experimentais. Dermatol Online J. 15 de outubro de 2019;25(10):13030/qt47b7r28c. PMID: 31735001.
45. Guan, LL, Lim, HW e Mohammad, TF Protetores solares e fotoenvelhecimento: uma revisão da literatura atual. Am J Clin Dermatol 22, 819–828 (2021). https://doi.org/10.1007/s40257-021-00632-5
46. Schwartz C, Jan A, Zito PM. Hidroquinona. [Atualizado em 22 de agosto de 2023]. Em: StatPearls [Internet]. Ilha do Tesouro (FL): StatPearls Publishing; jan. de 2024. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539693/